Новый подход к усилению семаглутида открывает перспективы в борьбе с ожирением

Ученые обнаружили новый способ значительно повысить эффективность семаглутида — агониста рецепторов ГПП-1, известного препарата для лечения диабета и снижения веса. Это открытие может помочь увеличить его способность к потере килограммов и преодолеть так называемый «эффект плато» — остановку снижения веса, с которой сталкиваются даже длительно принимающие это «чудо-лекарство».

Механизм действия семаглутида: новые подробности

Исследователи из Национальных институтов здравоохранения США (NIH) углубились в изучение того, как семаглутид взаимодействует с нейронами. Используя метод флуоресцентной визуализации, они отслеживали влияние препарата на внутриклеточную активность в живой мозговой ткани. Путем подавления или удаления определенных сигнальных молекул удалось точно определить химические вещества, играющие ключевую роль в процессе снижения веса.

Как отмечает Эндрю Лутас, исследователь из Национального института диабета, заболеваний пищеварительной системы и почек (NIDDK) при NIH, ранее было известно значительно меньше о внутренних механизмах, происходящих в нейронах, на которые воздействуют эти препараты. Углубленное изучение этих механизмов позволяет найти ответы на многие вопросы.

Ключевая сигнальная молекула и область мозга

Ученые выяснили, что способность препарата снижать вес тесно связана с уровнем сигнальной молекулы — циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) — в area postrema. Это область мозга, критически важная для контроля аппетита и регуляции метаболизма. Она также известна как «детектор токсинов», вызывающий тошноту и рвоту.

Майкл Крашес, старший исследователь NIDDK, подчеркнул, что наблюдаемые процессы не были явлением типа «все или ничего», а показали континуум разнообразных цАМФ-ответов в различных клетках.

Потенциал открытия для индивидуального подхода

Хотя это открытие было сделано на основе модели на мышах, оно впервые позволило ученым идентифицировать отдельные нейроны, которые активно участвуют в процессе снижения веса. Это открывает путь для разработки терапевтических средств, нацеленных на эти конкретные нервные клетки.

Исследование также поможет объяснить, почему у некоторых людей результаты от приема семаглутида выражены сильнее, чем у других, и почему большинство пациентов со временем достигают эффекта плато. В свою очередь, это позволит улучшить результаты лечения для обеих групп.

Усиление действия препарата с помощью рофлумиласта

Исследователи обнаружили, что у некоторых нейронов уровень цАМФ поддерживался на высоком уровне, тогда как у других он сначала резко возрастал, а затем снижался. Команда предположила, что это может быть связано с «интернализацией или деградацией» их рецепторов ГПП-1. К счастью, временное повышение уровня цАМФ в этих нейронах удалось стабилизировать с помощью рофлумиласта — ингибитора фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4), который традиционно применяется для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Подавляя ФДЭ-4, рофлумиласт блокировал деградацию цАМФ, побуждая нейроны поддерживать повышенные уровни этой ключевой сигнальной молекулы. Поддержание стабильных уровней цАМФ может также привести к снижению частоты введения лекарства.

Дальнейшие исследования

Авторы исследования отмечают, что метод флуоресцентной визуализации ограничивал их коротким периодом наблюдения. Следующим шагом станет изучение нейронной активности под воздействием ГПП-1 в течение более длительных периодов — от нескольких дней до нескольких недель.

«Наша систематическая характеристика сигнальных механизмов семаглутида в заднем мозге выявляет внутриклеточную сигнальную архитектуру, посредством которой семаглутид задействует цАМФ и кальций для регуляции массы тела, открывая новые пути для улучшения терапии ожирения», — заключают исследователи.

Исследование было опубликовано в журнале Nature Metabolism.
Источник: Национальные институты здравоохранения.

Твитнуть